Introduction
La technologie de culture en suspension cellulaire est devenue un pilier de la production biopharmaceutique moderne. De son utilisation précoce dans le développement de vaccins à son rôle dans la production d’anticorps thérapeutiques à grande échelle, cette technologie a révolutionné l’efficacité, l’évolutivité et la sécurité de la production de produits biologiques. Cet article décrit l’historique de son développement, son état actuel et ses principaux composants techniques, tout en soulignant ses perspectives d’avenir, notamment dans le domaine de la production de vaccins.
Développement historique de la technologie de la culture en suspension
L’histoire de la culture cellulaire à grande échelle a débuté en 1962, lorsque Capstick et al. ont adapté les cellules BHK-21 à la culture en suspension pour produire des vaccins animaux. Cette innovation a jeté les bases de la production industrielle de vaccins à base de cellules. En 1967, l’introduction des microporteurs par Van Wezel a permis la culture de cellules adhérentes en bioréacteurs, élargissant ainsi le champ de la production évolutive.
Dans les années 1980, l’utilisation de cellules CHO (ovaires de hamster chinois) en culture en suspension et les progrès de la technologie des anticorps monoclonaux ont accéléré l’adoption généralisée des bioréacteurs dans l’industrie biopharmaceutique. Le tournant du XXIe siècle a apporté de nouvelles innovations technologiques, notamment les systèmes de culture à flux continu et par perfusion, ainsi que les milieux de culture sur mesure, conduisant à l’émergence de systèmes de bioréacteurs à grand volume, simplifiés et évolutifs. Aujourd’hui, plus de 100 bioréacteurs dans le monde dépassent les 10 000 litres, les plus grands atteignant 25 000 litres, principalement exploités par des entreprises de premier plan telles que Genentech, Amgen, Boehringer Ingelheim et Lonza.
État actuel et application mondiale
La culture en suspension est devenue la technologie dominante pour la production biopharmaceutique. Les procédés modernes utilisent généralement des milieux sans sérum et une culture à flux contrôlé dans des bioréacteurs à agitation mécanique. En 2007, cinq des six produits biopharmaceutiques les plus vendus étaient fabriqués à partir de systèmes d’expression de cellules de mammifères.
Cette technologie est particulièrement efficace dans la production de vaccins. Par exemple, les cellules MDCK sont désormais utilisées en suspension pour la fabrication de vaccins contre la grippe, remplaçant ainsi les méthodes traditionnelles de production à base d’œufs. Une suspension de 10 litres permet d’obtenir un rendement viral équivalent à 10 000 embryons de poulet. Des entreprises comme Baxter, Crucell, Sanofi Pasteur et Novartis ont développé des plateformes cellulaires propriétaires, telles que les lignées cellulaires Vero, PER.C6 et MDCK, adaptées à la production industrielle de vaccins.
Technologies clés dans les procédés de culture en suspension
- Développement et domestication de lignées cellulaires
- Sensibilité et adaptation aux virus
- Milieux de culture personnalisés
- Développement et optimisation des processus
1. Développement et domestication de lignées cellulaires
La réussite d’une production à grande échelle repose sur des lignées cellulaires à haut rendement, à expression stable et sensibles aux virus. Le processus de domestication implique le criblage, l’adaptation et la préservation de cellules capables de croître à haute densité, sans sérum ou en suspension, tout en maintenant une viabilité et une productivité élevées. Des entreprises comme Lonza et Novartis ont développé des lignées cellulaires spécialisées par transfection et criblage de clones afin d’optimiser considérablement le rendement.
2. Sensibilité et adaptation aux virus
La compatibilité des virus avec les cellules hôtes est cruciale. Les souches virales nécessitent souvent une adaptation pour se propager efficacement en suspension. Par exemple, des souches du virus de la rage, préalablement cultivées sur des embryons, ont été adaptées aux cellules Vero et BHK-21 pour la production de suspensions en réacteur.
3. Milieux de culture personnalisés
La composition des milieux est le facteur le plus déterminant pour la réussite des cultures cellulaires. Des milieux optimisés et chimiquement définis peuvent considérablement améliorer l’expression des protéines et garantir leur homogénéité. Alors que les fabricants mondiaux utilisent régulièrement des milieux personnalisés développés en partenariat avec des fournisseurs spécialisés, la Chine s’appuie encore majoritairement sur des formulations de catalogue obsolètes comme le MEM et le RPMI1640, ce qui souligne la nécessité d’une modernisation.
4. Développement et optimisation des processus
La culture en suspension peut être réalisée par lots, par flux continu ou par perfusion. Chacune présente ses avantages selon le type de cellule et le produit. Par exemple, la culture par perfusion est idéale pour produire des protéines sécrétées à courte demi-vie, tandis que les systèmes à flux continu offrent un rendement élevé et une simplicité d’utilisation. Le contrôle des procédés du réacteur, notamment la température, le pH, l’oxygène dissous et la pression osmotique, est essentiel au maintien de conditions de croissance optimales.
Sélection et mise à l’échelle des bioréacteurs
Les réacteurs évolutifs à agitation mécanique constituent la norme industrielle pour la culture en suspension. Les réacteurs de grand volume réduisent les coûts d’infrastructure et de main-d’œuvre par rapport à l’utilisation de plusieurs unités plus petites. Le choix des équipements doit tenir compte de l’échelle de production, de la compatibilité des procédés, de la standardisation des interfaces et du support des fournisseurs afin de garantir la fiabilité et l’efficacité opérationnelle.
Perspectives d’avenir
À mesure que la technologie mûrit, on s’attend à une application et une normalisation plus larges dans l’ensemble du secteur biopharmaceutique. Cependant, l’objectif ultime va au-delà de la modernisation des lignes de production. La véritable valeur réside dans l’innovation soutenue – dans les nouveaux vaccins, les produits biologiques et les technologies de soutien. Ce n’est que par une recherche approfondie et un investissement stratégique dans le développement de procédés, les milieux de culture et les systèmes évolutifs que l’industrie peut atteindre la compétitivité mondiale.
Conclusion
La technologie de culture en suspension est à la pointe de l’innovation biopharmaceutique. Elle permet une production performante, évolutive et constante de vaccins et de protéines thérapeutiques. Face à l’évolution constante du secteur, l’intégration de plateformes de culture cellulaire avancées, de milieux personnalisés et de systèmes de bioréacteurs intelligents sera essentielle pour façonner l’avenir de la fabrication de produits biologiques.
